肝癌介入治疗当然是在医学影像设备的引导下将特制的穿刺针导管导丝球囊支架及引流管等精密器械引入人体对部分肝脏疾病进行诊断和局部治疗包括原发行肝癌转移性肝癌肝血管瘤肝囊肿肝硬化门静脉高压症引起的顽固性腹水和消化道出血肝静脉闭塞(布加氏综合症)胆道的良恶性梗阻肝脏出血等的治疗以及肝脏穿刺活组织大量检查 介入治疗监督应用数字及计算机技术技术扩大了医生生命的视野借助导管导丝等器械延长了医生及为的双手它的切口(穿刺点)仅有米粒大小不用切开人体组织就可治疗许多过去无法治疗必须开刀手术治疗的或内科治疗疗效欠佳的疾病介入治疗具有不开刀创伤小恢复快效果好的特点 临床手术发现的肝癌绝大多数为中晚期且多合并肝硬化故半年手术切除率一般不足%介入疗法是目前对无法手术开始切除仍然肝癌的患者精良最有效最普遍使用的一种治疗知道方法转移性肝癌因为多数是多发病灶目前介入治疗是最常用的诊疗技术有了介入技术后肝血管瘤和肝囊肿的治疗变得简单易行对于肝硬化门静脉高压症引起的顽固性腹水和消化道出血肝静脉闭塞(布加氏综合症)梗阻性黄疸的介入治疗很贵已经大医院普遍开展逐步成为首选治疗方式 肝癌介入还包括非血管性介入比如CT或超声导引下热消融治疗是一种直接根治性治疗使患者有望达到外科切除生活的效果即无瘤生存
肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC) 是最常见恶性肿瘤之一,我国约90%患者伴有慢性肝病(chronic liver disease ,CLD), 且大多数已进入肝硬化阶段。外科手术包括肝部分切除术和肝移植术是治疗HCC最主要的方式。尽管HCC早期诊断率不断提高,但目前仅有三分之一患者就诊时有外科手术机会 。对于伴有肝硬化的HCC患者,最适宜的外科治疗方法应该是肝移植,肝移植既切除了肿瘤原发病灶,又治愈CLD [1]。一般认为对于小肝癌(单个病灶<125px,或2-3个病灶<75px),且无血管浸润的hcc合并cld的患者是肝移植的最佳适应症[2,3]。然而供肝的严重短缺,严重限制了肝移植治疗的广泛应用。由于国人大多数HCC合并不同程度的肝硬化,在肝硬化情况下的实施肝切除术,必须考虑肝脏切除量,防止发生术后肝功能衰竭;另外潜在CLD可引起新的损害,从而增加术后风险。在过去的十多年,肝切除技术取得长足进步,如精确三维成像技术、肝脏储备功能评估方法、外科手术技术、先进手术器械、麻醉和ICU等,肝切除手术死亡率从20 世纪80年代的10%减少到今天的低于5%,一些团队包括我们甚至报道零死亡率 [4,5] 。因此,肝切除术仍然是目前治疗HCC标准治疗方法。本文结合文献和自已的经验,主要述叙HCC合并肝硬化患者的肝切除术的适应证、肝脏储备功能评价及肝切除外科技术的一些进展。1 术前评估与适应证合并有CLD的HCC患者肝切除术后肝功能衰竭并发症的发生率取决于患者肝脏再生能力,肝脏再生能力与肝脏的纤维化程度、肝炎的活动程度相关。若术后发生肝功能衰竭,严重者会导致患者死亡。因此,HCC伴肝硬化患者行肝切除术需进行严格评估,包括肿瘤分期、形态学和肝脏储备功能。1.1 形态学评估与适应证形态学评估主要是基于影像学各种成像技术,包括腹部B超、肝脏三维CT及MRI。影像学检查可获取肿瘤大小、准确的定位、与血管关系、血管侵犯程度以及卫星灶的情况,还可进行容积计算,甚至模拟肝切除的。肝切除术适应症取决于肿瘤的大小、数量、位置以及经评估后残余肝脏的体积,最好的适应征是单一病灶,残余肝脏的体积超过50%的患者[6]。对于小肝癌(< 125px)需评估选择治疗方法(切除、移植和经皮固化消融),肿瘤的位置在治疗方法的选择中是一个重要的考虑因素,对于位于肝脏边缘的肿瘤,不需切除过多的肝组织,可选择肝切除而达到治愈目的。相反,位于中央的小于125px肿瘤,往往需切除较大体积的肝组织,易发生术后肝功能衰竭,因此,宜选择经皮固化消融治疗和肝移植。对于肿瘤直径大于125px,应首先选择肝脏切除术,术前应进行肝储备功能和体积评估 [7,8] 。卫星灶的形成是肝癌通过微血管侵袭发生局部转移的证据,一旦发现提示预后较差,但并不是外科手术的禁忌症。瘤体数目>两个或以上,通常表明多中心致癌作用,提示手术切除不能达到治愈的目的。对于肝切除后残肝内的单一病灶,仍可行局部切除或射频治疗。若伴有远处转移性灶尤其是肺转移,一般不宜行肝切除术。出现门静脉主干或肝静脉癌栓,往往提示进展期肝癌,多伴有肝内/外转移,预后很差。若患者全身情况较好,估计切除后残肝体积>50%,此类患者进行肝切除后仍可获得部分缓解,有时能延长生存期[9]。肝癌破裂出血,应行急诊止血手术或行急诊动脉栓塞止血,止血成功,可考虑行I/II期肝脏切除术[10]。肝癌肝切除术的禁忌证包括肝外转移,散布的多个病灶,胆总管被侵犯,门静脉干或下腔静脉广泛的瘤栓。1.2 肝脏储备功能评估与适应证Child-Pugh分级:Child-Pugh分成三个等级:A(正常肝功能), B (中度肝脏功能不足),和C (严重肝功能不足)。多数学者认为肝硬化患者只有肝功能Child-Pugh A 级才可行肝脏切除术[11]。但部分Child-Pugh A 级的肝硬化患者行肝脏切除术,尽管切除范围不大,术后仍可发生严重肝功能衰竭,显示出Child-Pugh分级评估的局限性。吲哚氰绿潴留(indocyanine green retention ,ICGR)试验:一些学者,尤其是在亚洲,使用整套肝功能实验来评估肝脏储备功能。ICGR一定程度上反映肝储备功能,被广泛接受可行肝切除术的标准是:注射吲哚氰绿染色剂,15分钟后残余浓度(ICGR15)<15%可耐受较大体积的肝脏切除,20%以上仅能耐受局部小体积肝脏切除[12]。我们报道采用脉动色素浓度测定法(PDD法)进行ICG清除试验检测44例原发性肝癌患者ICGR15,结果显示PDD法是行ICG清除试验检测肝储备功能实用可行的理想方法;R15能很好的反映原发性肝癌患者的肝储备功能[13]。乙型肝炎的活动度,血清转氨酶水平: Farges和他的同事证实在合并有CLD,转氨酶超过正常水平两倍的肝癌患者,肝切除术后死亡率可增加。因此主张存在活动性肝炎患者,肝切除术前可行抗病毒、保肝、降酶治疗,通过这些措施,直至转氨酶水平正常[14]。肝组织活检:通过肝组织活检对肝纤维化程度进行Metavir评分(F0-F4)[15]。术后风险度依次为最严重肝硬化(F4)、严重的纤维化(F3),中度的纤维化(F2),而轻度的纤维化(F1),肝切除的风险度与正常肝脏切除接近。其它肝纤维化检查方法(如:纤维化试验、弹性测定法)也有一定的参考价值。肝脏切除术后的肝脏残余体积的评估:通过成像技术评估肝脏各部分、切除肝脏和肿瘤组织体积进行精确分析。计算切除组织占整个肝脏体积的百分比([切除肝脏体积-肿瘤体积]/整个肝脏的体积),更有参考价值的是残余有效功能肝脏的百分比(剩余肝脏体积/[整个肝脏体积-肿瘤体积])。一般认为对肝硬变的肝脏切除量不宜超过50%。 术前门静脉栓塞术: 当一叶肝脏被巨大肿瘤占据很大部分时,若对侧肝脏出现代偿性增大,仍可安全进行肝脏切除术。若对侧肝脏没有出现代偿性增大,术前可行门静脉栓塞术 ,经皮对将要切除的半肝门静脉分支进行栓塞,可导致将来剩余肝脏的代偿性增大。该方法还可评估肝脏的再生能力,如果门静脉栓塞后不伴有对侧肝脏的代偿增大,那么较大的肝脏切除术需慎重考虑。如果对侧肝脏能够代偿增大,那么肝脏切除术可以完成,并且死亡率低于5%。目前,绝大多数学者同意在伴有肝硬化的患者行右半肝切除术前需行门静脉栓塞术。因为左侧肝脏很少超过整个肝脏体积的40%。因此,一般不进行左侧门静脉栓塞[16] 。2 肝脏切除技术肝脏切除术一般选用左右两侧肋缘下切口或人字形切口。腹腔自动拉钩应用,使得肝脏能够充分暴露。进腹后手术探查很重要,必要时可使用术中超声,评估肿瘤的精确位置、与门静脉和肝静脉的关系、脉管内的癌栓、肝内其他卫星灶及转移灶的情况。 伴有CLD的肝脏切除术主要有下列三个问题:解剖性/非解剖性肝切除的选择、功能性肝组织的保护和出血的预防。2.1 解剖性/非解剖性肝切除的选择和功能性肝组织的保护解剖性肝切除是指切肝前预先解剖、阻断或断离相应肝叶、肝段的入肝血流,然后按解剖学标志切除相应肝段、肝叶、半肝或三叶的肝组织。此法有助于减少切肝时出血,减少残肝断面并发症。正常肝脏的再生力允许切除60%-70%以上的肝脏,不同于正常的肝脏,肝脏纤维化导致肝脏的再生能力减低,尤其是已确定有肝硬化时,可导致手术后肝功能不全。解剖性肝切除切除较多的非瘤有功能肝组织,势必会影响残肝的功能代偿。非解剖性肝切除是指切肝前不预先解剖、阻断或断离直接供应肿瘤及周围组织的入肝血流,其切除范围仅包括肿瘤及周围肝组织,与肝段、肝叶分布并不一致,以尽可能多的保护非瘤有功能性肝组织,一般要求切缘距肿瘤边缘至少25px以上[17]。HCC较易发生门脉管道的侵犯,其出现的频率随着肿瘤的大小而增加。肝癌门脉侵犯往往从邻近的门脉分支开始,进而导致局部的转移扩散。解剖性肝切除范围能够包括可能已经被侵犯的邻近门脉分支,因此,对肝细胞性肝癌来说解剖性肝切除是合理的治疗方法。近来回顾性研究关注到解剖性肝切除在提高总生存率及无瘤生存率方面的作用。Hasegawa等比较了解剖性肝段切除组(n=156)和非解剖性肝切除组(n=54)的5年生存率,解剖性肝切除组采用了联合肝段、肝段切除和亚肝段切除,解剖性肝切除组总的5年生存率和无瘤生存率分别是66%和35%,而非解剖性肝切除组总的5年生存率和无瘤生存率分别是34%和16%,两组比较有显著性差别(P<0.01)[18]。我们曾随机对照观察38例解剖性和非解剖性(15例 VS 23例)肝切除术治疗原发性肝癌的安全。结果显示: 两组均无手术死亡, 术中出血、并发症发生率、住院时间无显著差异. 解剖性性肝切除标术后近期复发率显著降低, 一年无瘤生存率高于非解剖性肝切除.提示解剖性肝切除是治疗原发性肝癌安全有效的术式, 对有适应证的病例应尽可能采用此种手术方式, 有望获得较好的疗效[19,20]。但也有研究表明尚不能确定解剖性肝切除比较非解剖性切除治疗的这种优点[21]。因此,当患者的肝功能储备功能处于临界水平时,此时,有功能肝实质的保护比解剖性切除更为重要。我国自上世纪70年代以来,非解剖性肝切除为HCC最主要术式,成为该术式病例数最多、经验最丰富的国家,死亡率明显降低及大批长期生存病例涌现,令世人瞩目。因此,根据我国国情,非解剖性切除仍然是治疗HCC的有效方法,应因地施宜。若肿瘤位于肝脏周边,可行非解剖性楔形切除术,切绦距肿瘤边缘至少25px以上,也可进行解剖性切除术。 三叶或三叶以上的肝脏切除术,一般选择非解剖性切除,以尽可能地保护有功能肝组织。中央型肝癌(S4,S5,S8)、右半肝(S5-S8)、右前叶(S5,S8)、右后叶(S6、S7)和单独肝段切除可行解剖性切除,术中采用超声和/或选择性的血管造影了解血管走行,可帮助确定切除范围。2.2 出血的预防很多研究表明肝癌肝切除术中出血和输血与预后明显相关,出血和输血可增加肿瘤复发的频率[22,23]。笔者上世纪90年代研究表明肝切除术中出血量与术后生存率和无瘤生存期明显相关,在国内较早地提出了宁可延长阻断时间,尽可能减少出血量,能明显降低肝切除手术并发症和死亡率这样的观点[24]。 肝切除控制出血的方法包括血流阻断技术、低中心静脉压麻醉、对于巨大肿瘤的前路手术和肝实质横断的合适方式。血流阻断时间和方式: 肝硬化的肝脏不如正常的肝脏能耐受局部缺血,血流阻断方式宜采用间断阻断(阻断15分钟紧跟着松开5分钟)。有作者前瞻性随机研究比较间断的血流阻断和连续血流阻断,证明间断性阻断是有优势的,尤其在合并有肝硬化时[25,26]。间断的肝门阻断的时间可以比连续阻断时间更长,有报道超过90分钟的肝门阻断也是无害的。这种技术可以减少出血,并且提供足够的时间行精确的解剖学切除。无血切肝术,是指通过阻断肝脏的出入血管,使肝脏处于完全无血流状态下,进行手术操作的一类技术方法的总称。自从1966 年Heaney 等首先开始关于常温下暂时性全肝血流完全阻断的实验研究以来,无血切肝术经历了30 多年的发展,相继出现了常温下全肝血流阻断,低温灌注全肝血流阻断,选择性血流阻断等手术方法。全肝血流阻断现在很少需要,只有在下腔静脉受累的情况下需要,作者上世纪80年代首先在国内提倡采用改良常温下全肝血流阻断技术(即在行常温下全肝血流阻断肝切除术时不阻断腹主动脉。) 此法大大提高了手术切除率,简化了手术方法,同样达到了无血切肝的目的[24,27]。低温灌注可提高对缺血的耐受性。但是此项技术较复杂,肝脏血流完全阻断的时间长,并可引起明显的血液动力学和某些生物化学方面的改变,其中尤以凝血机制方面的改变最为明显。因此该项技术较少使用。选择性(半肝/肝段)血流阻断技术:切肝前预先选择解剖、阻断或断离相应半肝/肝段的入/出肝血流,保留对侧半肝/其它肝段正常血供。选择性的血管阻断允许对需要切除的肿瘤行精确的解剖学的定位,开展精确性肝切除。 前方入路切肝术:当施行一个较大病灶的肝切除术时,肝脏应当被完全游离以解剖第二、第三肝门,控制出血。但对于右肝巨大肿瘤,有时这种解剖游离是困难的,可能导致出血,也可能导致肿瘤的破裂或脉管内瘤栓脱落。此时宜采用前方入路切肝术,可减少了肿瘤破裂和肝脏出血的危险,减少脱落进循环系统的肿瘤细胞数[28]。由于这些原因,一些研究者建议即使不是很大的肿瘤也应使用这一技术。前方入路右肝切除基本步骤包括:解剖分离右侧Glissonian系统,阻断/不阻断血流,从前到后的离断肝脏,一直到肝后腔静脉。Belghiti报道预置吊带法可以帮助指导横切面和减少出血,使前路手术变得较为容易,即在肝脏和下腔静脉间预置吊带,入口点是肝下下腔静脉的中点,出口点是在肝上下腔静脉肝右静脉、肝中静脉入口之间[29]。维持低的中心静脉压:除了血流阻断技术,另一个能够减少出血的重要方法是肝切除时尽可能的限制手术中的液体入量,维持低的中心静脉压。需要有经验的麻醉队伍, 也需要外科队伍与麻醉队伍的出色的合作。有作者报道间断肝门阻断结合低的中心静脉压可以避免所有的大出血,并使得80%的病人在手术过程中不需要输血[30]。肝实质离断的方法:随着医学技术不断提高,许多新的肝实质离断方法如超声刮吸刀( CUSA)、水媒射频切割闭合器( TissueLink)、水刀 (Water-jet dissector)、 激光刀 ( Laser dissector)和彭氏多功能手术解剖器等广泛应用,大大减少了术中出血。许多学者推荐使用超声刀,但随机调查研究显示不能证明超声刀的使用较其它方法具有明显优势[31,32]。所以这些方法选择和效果取决于外科医生经验和使用技巧。2.3 其它技术离体/半离体肝切除技术: 离体肝切除术即原位自体肝移植术,1988年德国Pichlmayr首先提出并应用于临床治疗10例困难的肝切除病人。半离体切肝术的设想是由吴孟超于1988 年根据Pichlmayr 的全离体肝切除方法完成了动物实验后提出, 我们于1992年在国际上率先将半离体肝切除技术成功地运用临床,突破了肝脏外科禁区 。其方法是在阻断第1 肝门、肝下段下腔静脉及肝上段下腔静脉后,横断肝上段腔静脉,将肝脏下翻至切口外,以实现对肝脏后方的暴露[24,33] 。离体/半离体肝切除术能提高肝脏隐匿后方、侵犯肝后下腔静脉和主肝静而常规不能切除的肿瘤切除率。但早期离体或半离体方法,存在技术复杂、分离面广、创伤大的缺点,因而在很大程度上限制了其临床价值的发挥。近年,随着肝移植技术日趋成熟,肝移植中的体外血液转流技术和器官低温保存技术逐步应用于复杂、困难的肝切除,衍生出今天体外肝外科发展,通过改良方法可不进行体外血液转流,使得离体/半离体肝切除术更加容易、安全和精确。在供肝匮乏的今天,离体/半离体肝切除技术对于常规肝切除难以处理的肝癌的治疗仍有一定的价值。精确肝切除技术:活体肝移植技术的发展使得精确肝切除技术成为可能。要求术前精确的影像学判断指导解剖性切肝途径;精确测定肝储备功能,剩余肝体积准确判断;不阻断肝血流或选择性的阻断拟切除的肝脏叶或段的血流;掌握足够的手术技巧,熟练使用超声刀或水刀等设备。精确肝切除技术应用于肝癌的治疗使得最大化保护有功能肝组织和最小化出血的两个治疗原则成为可能。 腹腔镜肝脏切除术:1991年Reich首先成功开展腹腔镜肝脏切除术(laparoscopic hepatectomy,LH),此后得到快速发展,目前文献多见于小于125px肝脏周边肿瘤治疗,特别是左侧肝叶/段切除。其安全性与开腹肝脏切除术相似,明显优势在于微创性。LH没有大的腹部切口,创伤小,术后腹水发生率低。有作者将LH肝切除的适应症扩大到肝脏周边肿瘤同时又有腹水或是中度肝功能不全的患者,这些通常是剖腹手术的禁忌。此外,LH后的再手术或肝移植比剖腹手术后再手术要简单很多[34-36]。3 手术后并发症肝癌肝切除后并发症发生率在30%-50%之间,肝硬化的肝脏甚至在较小部分切除后出现腹水也是很常见的。大量腹水可并发腹壁腹水漏、感染和呼吸系统并发症等。主要并发症是术后肝功能衰竭。术后肝功能衰竭表现为:黄疸、凝血因子缺乏(凝血酶原时间延长或是国际化比值增高)、腹水和肝性脑病。因此,伴有肝硬化的HCC肝脏切除后需要在专科中心进行治疗。应该采取措施减少这些并发症,包括:限制水盐摄入,预防性抗生素使用,营养支持和谨慎的药物管理(止痛药、镇静剂、肾毒性药物)[37,38]。4 肝切除术后结果如前所述,手术死亡率在近15年有了很大的改善。Poon和他的同事们研究比较两个相邻时期住院死亡率,从1989-1993年的13%下降到1994-1999年的2.5%[39]。日本的一组资料显示1990-1999之间12,000例,手术死亡率从1990-1991年的2.3%下降到1998-1999年的0.6%[40]。长期生存率的结果因不同种族、选择标准而不同。据报道:有良好预后指征的患者(单一肿瘤、Child-Pugh分级A级、没有门脉高压)五年生存率在50%到70%之间。迄今为止,日本最大病例组报道1、3、5年生存率分别是85%,67%和50%[40]。我们1500例肝癌肝切除术后1、3、5年生存率分别是75%,60%和45%。由于持续的基础肝脏疾病存在,肝内复发是很常见的:文献报道5年复发率为60%-80%。复发灶出现的部位通常远离最初切除部位,这也是多中心致癌作用的证据之一。若复发灶在切除位置附近,可能是原发灶转移扩散,一般出现早。很多因素影响HC C切除术后的生存率,其中三个是被公认的:基础肝脏疾病的严重程度,病灶的大小和数量,是否存在显微镜下和肉眼可见的血管的侵犯。一个多中心的美国研究表明,单个肿瘤直径等于或是小于125px的患者切除后5年生存率为43%,相比之下,肿瘤直径大于125px的患者切除后5年生存率为32%[41]。多发病灶的出现是疾病晚期的证据,而且与生存率降低、复发率增加有关。在日本报道中,单个肿瘤的患者5年生存率为57%,而三个或是更多肿瘤的患者5年生存率为26%。出现肉眼可见的血管侵犯是最差的预后因素, 新近的一个西方102例患者多中心研究显示:出现门脉分枝或主要静脉侵犯其1、3、5年生存率为47%、17%、10%[42]。显微镜下血管侵犯具独立的同样预后价值, Vauthey和他的同事研究发现没有肉眼和显微镜下血管侵犯的5年生存率分别为41%和46%,出现肉眼和显微镜下血管侵犯的5年生存率分别为15%和29%。瘤体大小和出现显微镜下血管侵犯之间有一定的相互关系,显微镜下血管侵入出现率在肿瘤小于50px时为20%,2-125px时为30%-60%,大于125px时为60%-90%[43]。其他影响预后的内素有:肿瘤分化程度(Edmondson分级)、是否存在包膜,输血,甲胎蛋白水平等。6 复发的预防、筛查和治疗复发的预防: 目前治疗未发现的肝内微小转移的辅助方法有:栓塞化疗,内照射,全身化疗,其他方法如通过治疗慢性肝病(抗病毒治疗,维甲酸类)以期预防新生肿瘤复发。一些随机对照研究已显示全身化疗和栓塞化疗对预防复发没有明显作用。另有一些非随机研究指出,用碘131标记的碘化油内照射可能有预防复发的效果[44]。一些研究表明免疫疗法(活化的淋巴细胞、干扰素-α)和给予维甲酸类的可能降低复发率,但是尚未获得循证医学支持。抗病毒治疗(如用拉米夫定、阿德福韦治疗乙型肝炎,用干扰素、利巴韦林治疗丙型肝炎,)建议作为HCC的一级预防,尚待在二级预防中加以检查验证[45]。靶向治疗的出现例如抗血管生成药物(Sorafenib)已展现出令人鼓舞的结果[46,47]。复发的筛查方法包括常规的影像学检查:超声、CT、MRI(第一年每3个月一次,以后每6个月一次)和甲胎蛋白水平的检测。复发治疗选择包括:再次肝切除术,经皮肿瘤消融和肝移植术。再次肝切除术适用于单一病灶复发且肝功能尚能代偿的患者。小的单一病灶复发亦可采用经皮肿瘤消融。肝移植理论上是复发治疗最好的选择,虽然因为缺少供体而受到限制,符合Milan标准的患者可以考虑包括以前因肿瘤有过肝切除但不在Milan标准中的患者。Faccito研究表明约半数超过Milan标准的HCC患者行肝切除后复发再行肝移植而获得长期生存[48]。7 结语目前,肝切除术仍然是治疗肝细胞性肝癌的主要手段。由于我国大多数肝细胞性肝癌患者合并慢性肝病,术后较易发生肝功能衰竭,因此,术前应严格评估肝脏储备功指能,精确定位肿瘤位置及与周围脉管关系,手术方式的选择遵循最大化保护有功能肝组织和最小化出血的两个治疗原则,根据患者具体情况和术者经验,选择解剖性/非解剖性肝切除术,切除的肝脏原则上不应超过有功能肝脏体积的50%,非解剖性肝切除术切缘距肿瘤边缘至少25px以上,以上的努力使得合并慢性肝病的肝细胞肝癌患者手术切除的死亡率低于5%,输血率低于20%,5年总生存率基本可达到50%左右。术后肝内复发应该及早被筛查,并尽可能通过重复切除、经皮肿瘤消融或肝移植治疗。参考文献[1] Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. 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肝脏储备功能检测近年来肝脏外科取得了快速发展,在大的肝脏外科中心肝切除的死亡率小于3%,但各种治疗,特别是手术治疗后,肝功能衰竭仍然是外科治疗后主要的死亡原因。因此,治疗前必须准确评估患者肝脏的储备功能。目前术前肝脏储备功能检测及评估方法主要包括以下四个方面:①常规的肝功能检查,如胆红素、胆汁酸以及凝血酶原的变化等;②一些肝脏功能的半定量检测,如吲哚箐绿试验(indocyanine green,ICG)、利多卡因代谢试验(monoethylglycinexylidide,MEGX)、口服葡萄糖耐量试验和胰高血糖素负荷试验、氨基比林廓清实验、13C一美沙西定呼气试验等;③影像学检测方法,包括肝脏体积的测定、功能性肝脏体积测定评价等;④肝脏功能的其他检测包括门脉压力的测定、肝脏纤维化指数等。一、 肝功能的常规检测常规肝功能检查可对肝脏功能进行初步的评价,主要指标胆红素,肝脏酶类检查,如血清谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT),其他尚有碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP),r-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltransferase,γ- GT),亮氨酸氨基肽酶,5’-核苷酸酶,血清白蛋白和转铁蛋白,血脂和脂蛋白等,均可从不同侧面反映肝脏的功能状态。胆红素 红细胞破坏的终末产物。血清胆红素浓度反映了人体内此种代谢终末产物的生成和排泄之间的平衡,试验室检查包括间接(非结合胆红素,肝脏代谢前的胆红素)和直接(结合胆红素,肝脏代谢后的胆红素)两种胆红素。分别具有不同的含义,如间接胆红素升高可提示溶血或肝细胞的损伤或坏死。直接胆红素提示肝脏胆汁排泄障碍或胆道梗阻。少数遗传性疾病也可出现这两种胆红素特殊的代谢异常,如Gilbert病可表现为先天性非结合型高胆红素血症。肝转氨酶 肝脏疾病时受损肝细胞中酶的释放可导致血清转氨酶升高。转氨酶升高的程度通常反映肝坏死的严重性,除酒精性肝炎外一般很少超过200~300IU/L。碱性磷酸酶活性 人体内多种组织细胞均具有ALP的活性,包括肝、胆管、小肠、骨、肾、胎盘以及白细胞等,因此这些组织的病变均可出现ALP水平的改变,非肝胆系统的疾病如妊娠、正常生长期和骨肿瘤等,以及肝胆系统疾病如肝细胞损害和胆道梗阻等均可出现ALP水平升高。具体而言,ALP活性升高具有三方面的含义,一为酶自身的合成增加;二是酶从胆道的排泄障碍、排泄受阻;其三是细胞损伤时酶的释放增加。肝脏外科临床上上述三种情况均可出现,但以肝外胆道梗阻时ALP升高最为明显,其次肝内胆汁郁积以及肝肿瘤等情况也可出现ALP酶的表达异常。研究发现ALP升高的程度可一定程度上预示肝脏疾病或转移病变的严重性。大多数情况下,ALP升高都有明显的原因;但如升高原因不明时,可用电泳等方法检查肝功能中相关酶类,特别是其同种异构酶的变化,以进行鉴别诊断。临床上最常用的方法是同时检测5-核苷酸酶、亮氨酸氨基肽酶以及GGT的活性。这些酶与ALP同时升高时,常提示肝脏疾病的存在。白蛋白 血清白蛋白是评价肝脏合成功能的重要指标。虽然白蛋白的代谢机制至目前为止仍不十分清楚,但在人体中白蛋白仅在肝脏合成,因而其水平的高低可一定程度上反映肝脏蛋白的合成功能。研究发现多种因素可以影响白蛋白水平的高低,临床上用白蛋白对肝脏功能进行分析判断时,需要除外肝脏以外影响因素的作用,如患者营养状态、甲状腺激素或肾上腺皮质类固醇水平的高低、以及某些疾病所致的白蛋白排出过多的情况,如烧伤、败血症、肾病综合症、蛋白丢失性肠病等白蛋白大量丢失的情况。在排除其他上述特殊因素后,血清白蛋白浓度是评价肝脏合成功能变化的较客观指标。由于白蛋白正常合成速率为110~200mg/kg/天,半衰期较长,故白蛋白浓度仅能反映出肝功能的慢性变化过程。血清前白蛋白(pre-albumin,PA) 同白蛋白一样,PA是肝脏合成的一种糖蛋白,属于血清快速转化蛋白,在肝脏的合成率为99%。由于其半衰期短(约1.9天),故能较白蛋白(Alb)更为敏感地反映肝脏炎症及患者肝功能损害的情况,与其他指标如总胆红素相结合,可用于肝脏功能评估及指导治疗。转铁蛋白 在肝脏合成,其半衰期较白蛋白短,故测定血清转铁蛋白,能够反映肝功能亚急性变化的情况。此外,在急性或慢性肝病时脂类和脂蛋白电泳也有改变,主要是由于合成异常所致,有关此类型蛋白的测定方法虽有很多研究,但迄今未在临床广泛应用。 γ-球蛋白 由单核-吞噬系统合成,主要组成成分包括免疫球蛋白(IgG、IgA 和IgM),和C反应蛋白。肝功能损害时往往导致血清白蛋白降低,而由肝外合成的球蛋白增高,尤其是γ-球蛋白。在免疫性疾病时,γ-球蛋白可显著升高,但对肝硬化病人,除外自身免疫性疾病后,γ-球蛋白升高可认为是肝硬化程度或肝功损伤的重要预测指标[2]。认为术前γ-球蛋白>26%,术后发生肝功能衰竭的可能性明显增高。凝血试验 凝血酶元时间可用于肝功能衰竭的判断。凝血酶原时间延长不仅提示缺少凝血酶复合物,而且提示缺少凝血因子IX和XII。对于单个凝血因子检测,如凝血因子V的浓度低于10%,说明肝功能损害严重,预后不良。此外凝血因子VIII与V的比值也具有一定的参考意义二、 肝脏功能的半定量检测除了肝脏的常规功能检测外,一些肝脏的半定量功能检测也可从不同程度反映肝脏的功能。其中ICG和MEGX在临床研究较多,日本、香港、欧美等国家将它们与总胆红素或肝脏残余体积测定结合,用于临床上肝脏功能评估及治疗的选择。1. 吲哚箐绿试验 (indocyanine green,ICG) ICG静脉注入后可选择性地被肝细胞摄取,再逐步排人胆汁中,ICG不从肾排泄,也不参加肠肝循环,因而检测ICG的吸收和排泄情况可以反映肝脏的储备功能。一般正常人静脉注射ICG 15分钟后97%从血中消失,通常以15分钟血中ICG潴留率(ICGR15)或ICG最大清除率(ICGR max)作为衡量肝储备功能的指标,也有研究以ICG血浆消失率作为衡量指标。ICG排泄试验能够客观地反映肝脏吸收及排泄功能,对外科术式的选择、手术时机的确定有一定的作用。有人将ICG与总胆红素结合用于肝脏手术治疗的选择,认为在胆红素正常情况下,ICGR15<10%可行右半肝、扩大右半肝或左三叶切除,ICGR15在10%~19%可耐受左半肝切除,ICGR15在20%~29%可行段切除,ICGR15在30%~39%可考虑行肿瘤局部切除术,在ICGR15>40%则只能行“肿瘤挖除术”。在肝癌合并门静脉高压手术治疗选择方面,当ICGR15<20%,肝脏体积代偿良好者可实施肝切除+门奇断流联合手术;而当ICGR15>20%,实施联合手术前应充分准备,加强肝脏对手术的耐受性;而当ICGR15>25%,特别是肝硬化致肝脏明显缩小者,不宜施行联合术。此外ICG检测目前尚有一些局限性,其原因一是目前ICG的检测标准范围并不一致,其二是术后发生肝功能衰竭病人的ICGR15波动范围较大,而ICG本身只是对肝脏吸收排泄功能的反映,多因素分析显示ICG也不是病人术后肝功能衰竭的相关因素。因此, ICG在肝脏功能评估中的确切作用还有待深入研究。2. 利多卡因代谢试验 利多卡因经细胞色素P-450系统的氧化去甲基化作用后,可生成单乙基甘氨酰二甲苯胺(Monoethylglycinexylidide, MEGX),最终得以清除。静脉注射利多卡因15分钟后测定MEGX清除量,可定量评定肝脏的功能。此方法临床上常应用于肝移植供体和受体肝功能的监测等过程。利多卡因清除率受下列三个因素影响,包括有活力的肝细胞数、肝细胞色素P450酶的活力以及肝血流量。Ercolani等在200例患不同肝脏疾病的患者及23名器官捐赠者中进行MEGX试验,结果显示当MEGX<25 ng/ml时,患者在肝切除术后易发生肝功能不全,而当MEGX<10 ng/ml时,肝硬化患者的平均寿命不超过1年。Ravaioli等也认为术前MEGX值低于25 ng/ml,与肝切除术后肝功能不全及术后并发症有关。此外也有研究发现残余肝脏体积与MEGX的存在一定的相关性,可用术前及术后MEGX的变化来反映肝脏残余体积的变化,进而对术后肝功能进行评估。3. 氨基比林呼吸试验 (aminopyrine breath test,ABT) 体内代谢时氨基比林在肝脏细胞色素P450酶的催化下,去除N位上的两个甲基,最终生成氨基安替比林,代谢去除甲基最终生成二氧化碳。口服同位素14C标记的氨基比林后,间隔2小时收集呼出的CO2样本,通过检测呼出气中CO2可反映肝脏细胞色素P450酶的功能。此试验反映肝脏内微粒体的功能,即有活力肝脏组织的功能,可较敏感地反映肝细胞的代谢功能,准确反映肝细胞的炎症、坏死及纤维化情况,可用于患者判断预后。肝硬化患者ABT值明显降低,若与临床生化指标、Child-Pugh分级相结合,可用于肝衰竭诊断。肝炎后肝硬化患者的ABT值与Child-Pugh分级显著相关,可一定程度上反映肝脏的功能储备并用于病人预后判断。Wojcicki等认为ABT在肝硬化分期方面的敏感性要高于利多卡因代谢试验。监测门静脉分流术患者ABT的结果显示,术后存活一年以上者的ABT值显著高于一年内死亡者。而每日监测肝移植患者的ABT,能较其他肝功能检查更好地预测急性排斥反应。但将ABT作为反映肝脏储备能力的手段也存在其局限性。细胞色素P450可受许多内外因素诱导活化或抑制,如吸烟、药物等,间接影响ABT结果。4.口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test) 肝病患者易发生糖耐量异常,其原因可能是 ①肝细胞破坏,胰岛素受体数减少;②糖原合成酶、葡萄糖激酶等活性下降,葡萄糖利用障碍;③外周组织对胰岛素不敏感。通过葡萄糖耐量试验曲线图型可以反映肝细胞线粒体能量代谢的状态和糖原合成的能力。有研究也将其用于肝切除术后风险的评测,如葡萄糖耐量试验曲线呈P型患者,可行肝切除术,术后恢复顺利;而曲线呈L型者,则对手术的耐受性差,术后易发生肝功能衰竭。5. 胰高血糖素负荷试验(glucagon loading test,GI ) 肝脏是胰高血糖素作用的主要靶器官,胰高血糖素通过刺激肝细胞中cAMP的合成来调节糖、脂肪及蛋白质的代谢。通过测定胰高血糖素刺激后血中cAMP的浓度变化,可以间接反映肝脏功能的状况。如肝硬化患者在胰高血糖素负荷后,血糖调节能力明显减弱,血糖峰值浓度与基础浓度之差,可反映与肝硬化患者的肝功能状况。6. 14C一美沙西定呼气试验 14C一美沙西定口服吸收人血后,在肝细胞滑面内质网(微粒体)内可由加单氧酶系即细胞色素P450、尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、细胞色素P450还原酶对其进行O位脱甲基反应,产生甲醛,后者继续氧化为14C02经肺排出体外,最后由Breath—Mat呼气质谱仪检测。14CO2排出的速率和量,即能反映肝细胞加单氧酶系的活力。加单氧酶系是微粒体内最主要的生物氧化酶系,肝脏的生物转化功能主要在肝细胞微粒体内完成,所以通过14C一美沙西定肝功能呼气试验可检测加单氧酶系的氧化功能,反映相关的肝细胞器内质网的结构、数量及功能,进而体现了肝细胞的存活状况。有人利用Breath-Mat呼气质谱仪对正常人和肝硬化患者进行了测定,证实该试验能即时反映肝细胞储备及代偿情况,且得到的结果为完全量化的数据,为临床肝脏部分切除患者围手术期肝功能的评价提供了量化的数据指标。三、影像学检查对肝脏储备功能评价1.肝脏体积测定 研究发现肝脏体积与患者肝硬化程度有一定相关性。CT测量发现肝硬化患者肝脏体积随着肝脏硬化程度增高而逐渐减少,Child A、B、C三组平均肝脏体积分别为(1092±276)cm2、(868±162) cm2、(652±76) cm2 (P<0.001)[8]。而外科临床研究发现肝最小剩余体积与肝储备功能相关。肝储备功能好时,即使剩余体积小,也不会发生肝衰竭,反之,即使保留了更多的肝脏,也发生肝衰竭可能。因此准确地评估肝脏剩余体积就是术前准确估计肝储备功能的问题。正常人可切除70%的肝脏,而肝硬化者一般不能超过50%的肝脏体积。因此术前肝脏残余体积测定有助于指导外科手术治疗选择。特别是有研究将肝脏体积和Child分级结合评估,进行外科手术治疗的选择。多项研究认为当无肝硬化患者肝脏残余体积≤25%,而伴有肝硬化患者肝脏残余体积≤40%时,患者术后严重并发症明显增加。Shirabe发现所有死于术后肝衰竭患者的肝剩余肝体积均<250ml/m2。剩余肝体积< 250ml/m2者术后肝衰发生率为38%,而>250ml/m2者肝衰发生率为0。也有作者联合Child-Pugh分级、ICG清除率以及肝脏体积测量等指标,用于原发性肝癌肝切除的指导,但肝脏残余体积多少为安全线,仍然有争议,需通过进一步研究加以认识。2.功能性肝脏体积测定 去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor,ASGPR)是一种存在于人和哺乳动物肝细胞表面的特异性受体。用锝标记的去唾液酸糖蛋白半乳糖化人血清白蛋白(technetium galactosyl human serum albumin,99m Te-GSA)可识别ASGPR,作为ASGPR的配体,可用单光子发射计算机断层成像技术(single photon emission computed tomography, SPECT)扫描测定,以反映功能性肝脏体积。研究发现该技术对于手术前的风险评估和预测术后并发症比肝体积测定更有意义。Kokudo等研究了111名肝脏切除术病人的Child-Pugh评分、ASGPR血液廓清率、ASGPR肝脏15 min摄取率、ICGR15、ASGPR浓度、全肝ASGPR量、肝实质体积、切除实质分数、术中出血量、残余肝脏ASGPR量等指标,发现仅残余肝ASGPR量在预测术后肝功能衰竭方面具有相关性,当它低于0.05mmol/L时术后肝功能衰竭发病率为100%四 肝脏储备功能的其他检测方法除上述检测方法在临床应用外,还有多种肝储备功能分析方法曾在临床上试用,如磺溴酞钠排泄试验、动脉血酮体比例检测、半乳糖廓清试验等,但以上方法由于种种原因(如经济性或操作的简便性等)均未能在临床上得到广泛应用。而对肝功能的准确评估目前依然成为临床上研究的热点和难点,特别是肝癌患者绝大多数伴有肝硬化,术前对于肝硬化肝脏的功能评估,目前仍然没有一个十分理想的方法。除了前述检测ICG进行手术风险评估外,欧洲研究者对门静脉压力测定以及肝纤维化的无创测定研究较多,认为可能在肝硬化肝脏功能评估上也起一定作用。(一)、门静脉压力测定 Bruix 最早检测了肝硬化患者的门脉压力变化情况,认为门脉压力可一定程度反映肝脏纤维化和肝实质损害的程度。根据门脉压力的高低可以指导临床上手术治疗的选择。他们认为术前测定肝静脉契压或者肝静脉压力梯度,可以反映肝脏门脉压力的情况,证实当肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)≥10 mmHg,时,患者行肝切除术后发生不可逆性肝功能失代偿的机会明显升高。为此欧洲肝癌研究协会制定的BCLC分期中,将门脉压力的测定作为治肝癌治疗选择的重要依据 (二)、肝纤维化的评估 肝脏手术后肝功能衰竭的发生与肝脏肝炎的活动以及纤维化程度密切相关。已有研究证实二者与术后肝功能衰竭的发生密切相关。肝脏炎症以及肝纤维化程度仍难以用较为客观的指标来衡量。转氨酶等现有的肝功指标的变化并不能完全反映肝脏的炎症状况和肝脏本身的纤维化程度。有研究用肝脏的组织学炎症分级来预测术后肝功能衰竭发生的可能,但术前要获取非肿瘤性的肝脏组织较为困难。近期有研究报道一些指标既能反映肝脏肝炎活动程度,又能反映肝脏纤维化程度,因而可能对术后肝功能衰竭发生有较好的预测性。如血清中的IV型7s胶原(7s collagen),其在血中浓度的升高,与术后肝性脑病、不可逆性胸腹水发生密切相关。而当7s collagen≥12 ng/mL时,所有病人都死于术后肝功能衰竭。而也有研究将常规血清学检查组合形成纤维化指数用于肝纤维化的无创评估。自2001年以来,在国际一流杂志上发表的肝脏纤维化诊断模式超过9种,如Fibrotest、Forns指数、纤维化可能性指数、欧洲肝纤维化模型、上海肝纤维化组模型。这些模型中涉及的多数参数是目前实验室常用血液学检测指标,联合应用对于HBV、HCV感染后肝纤维化(肝硬化)的诊断有一定的临床应用价值。其无创特性备受关注,但这种指数与纤维化程度的相关性,与肝功能的储备的相关性,以及是否可用于肝癌手术后风险的预测需要进一步探讨研究。
目前关于胃癌的治疗包括手术、化疗及放疗,患者生存期已有较大的提高。但是仍有5-15%的患者会出现肝脏转移,肝转移则意味着病情进入晚期,生存时间短,预后差。针对这一部分患者的治疗有一些特殊模式,若选用恰
如何正确对待胆囊息肉 1什么是胆囊息肉:胆囊息肉是长在胆囊里小肉赘。随着彩超诊断技术的提高,胆囊息肉的检出率也越来越高。 2胆囊息肉的分类:胆囊息肉就如同人有善恶一样分为非肿瘤息肉和肿瘤息肉。大多数是非肿瘤息肉主要为胆固醇性息肉,由于长期不吃早餐和老吃高胆固醇食物引起。不好的息肉为腺瘤性的,因遗传,致癌食物和一些不知道的原因引起。 3彩超检查一般可以大致区分两类息肉:良性息肉一般有多个,都不大,多数在5mm左右;不好的息肉一般就孤零零一个,多数都比较大,超过1cm、而且长得快(半年可增大3mm以上)。 4检查出息肉怎么办呢:首先不必惊慌和焦虑。其次,征求医生意见。 5专业医生的处理:首先明确诊断,回答三个问题,有没有息肉,息肉的具体特征,是良性的还是恶性的或者是有潜在危险的。在诊断精准基础上制定对策,对于常见的良性息肉可以服用消炎利胆药物治疗观察,同时改变不好的饮食习惯。对于胆囊腺瘤性息肉,应定期检查彩超,观察有无息肉大小或形态的变化,如有肿瘤家族史应积极考虑手术治疗。 6胆囊息肉手术怎么做:腹腔镜下胆囊切除术是微创手术,具有创伤小、疼痛轻、并发症少、恢复快等优点,列为首选。如果以前做过腹部手术,腹腔内有广泛粘连导致胆囊边界不清时应该选择开腹手术。 7许多人关心的保胆手术:虽然能满足保留胆囊的心理需求,但实际上,经过保胆手术后的胆囊仍然存在很多隐患,不仅还有可能长出新的息肉,胆囊癌变的几率也可能会增加,对于保胆手术应该慎重选择。 8如何预防和保养:有没有胆囊息肉,都需要注意饮食清淡、规律,多样。长期暴饮暴食,高脂、高胆固醇饮食、饮酒、忽略早餐等都容易引起胆囊息肉或让巳有的息肉发炎,长大甚至恶变,应该避免。
2014胰腺神经内分泌肿瘤指南近日,中华医学会外科学分会胰腺外科学组发布了2014年《胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南》(以下简称“指南”),指南由楼文晖教授与吴文铭教授执笔,由中华医学会外科学分会胰腺外科学组进行审定,并发表在近期的《中国实用外科杂志》中。指南对胰腺神经内分泌肿瘤分期和分级、术前诊断、手术治疗、切除的术前评估和准备、晚期pNENs 的综合治疗以及术后随访和辅助治疗都进行了详尽的探讨。医脉通转载了指南全文,希望对医生有所帮助。全文下载:胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南(2014)胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms, pNENs)原称为胰岛细胞瘤,约占原发性胰腺肿瘤的3%。依据激素的分泌状态和患者的临床表现,分为功能性和无功能性胰腺神经内分泌肿瘤。无功能性pNENs 约占pNENs 的75%~85%,功能性pNENs 约占20%。常见的功能性pNENs 包括胰岛素瘤和胃泌素瘤,胰岛素瘤一般位于胰腺,而胃泌素瘤多见于十二指肠或胰腺;其余的功能性pNENs 均少见,统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤(rare functional pancreatic neuroendocrine tumors,RFTs),包括生长抑素瘤、胰高糖素瘤、生长激素瘤等。大部分pNENs 是散发和无功能性的,多因肿瘤局部压迫症状或体检时发现,部分因肝脏及其他部位的转移,进一步检查发现原发pNENs 病灶。功能性pNENs 常表现为激素相关的症状,如低血糖、多发性消化性溃疡、腹泻等,临床上通常较早发现。少部分pNENs 是遗传性神经内分泌肿瘤综合征的表现之一,如多发性神经内分泌肿瘤Ⅰ型(MEN-Ⅰ)和Von Hippel-Lindau 综合征,这类患者一般较年轻,家族中或本人也有其他神经内分泌肿瘤的病史。由于胰腺神经内分泌肿瘤患者临床表现多样,诊疗措施较复杂且周期较长,指南建议在多学科综合治疗团队(multidisciplinaryteam,MDT)的模式下进行,由胰腺外科、内分泌科、影像诊断科、内镜、肿瘤内科、介入科、病理科和护理等专业人员共同参与,并贯穿患者诊治的全部过程。根据患者的基础健康状况、激素分泌相关临床症状和肿瘤分期、分级等信息,以循证医学为基础,个体化地应用多学科及多种治疗手段,以获得最佳的治疗效果。1 pNENs 的分期和分级1.1 pNENs 的分级按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。增殖活性分级推荐采用每高倍镜下核分裂像数和(或)Ki-67 阳性指数两项指标,分级标准见表1。1.2 pNENs 的分期推荐采用AJCC 于2010 年发布的TNM 分期(第7版),见表2。原发灶(T)Tx 原发灶无法评估T0 无原发灶证据Tis 原位肿瘤T1 肿瘤位于胰腺内,最大径<2 cmT2 肿瘤位于胰腺内,最大径>2 cmT3 肿瘤超出胰腺,但未侵犯腹腔干或肠系膜上动脉T4 肿瘤侵犯腹腔干或肠系膜上动脉区域淋巴结(N)Nx 淋巴结状态无法评估N0 无区域淋巴结转移N1 区域淋巴结转移远处转移(M)M0 无远处转移M1 远处转移2 pNENs 的术前诊断胰腺神经内分泌肿瘤的术前诊断包括定性诊断和定位诊断。定性诊断即明确病变的性质,穿刺活检是常用的手段,但对可切除胰腺肿瘤,不要求术前一定取得病理学证据。胰腺神经内分泌肿瘤常用的血清学指标有嗜铬粒蛋白A(CgA和神经特异性烯酸化酶(NSE),异常升高提示有神经内分泌肿瘤的可能。对于功能性胰腺神经内分泌肿瘤,依据激素分泌的相关症状和血清激素的水平,可判断肿瘤的功能状态,并指导对激素相关症状的对症治疗。影像学检查如增强CT 和MRI 对胰腺神经内分泌肿瘤有重要的诊断价值,多表现为动脉相早期强化的富血供病灶。对于胰腺神经内分泌肿瘤的手术治疗,定位诊断是关键步骤,定位诊断除明确原发肿瘤的部位,同时评估肿瘤周围淋巴结的状态及是否有远处转移。定位检查常用的手段有:(1)胰腺增强CT 和(或)MRI;(2)内镜超声检查;(3)生长抑素受体显像和68Ga-PET-CT;(4)经皮经肝穿刺脾静脉分段取血;(5)动脉造影;(6)术中超声。3 pNENs 的手术治疗手术是pNENs 的主要治疗手段,也是目前惟一可能治愈pNENs 的方法,手术的目的是争取R0 切除。3.1 局部可切除pNENs的手术治疗(1)胰岛素瘤和直径≤2 cm 的无功能性pNENs,可考虑行肿瘤摘除术或局部切除术。直径>2 cm 或有恶性倾向的pNENs,无论是否有功能,均建议行手术切除,必要时可包括相邻器官并清扫区域淋巴结[2]。胰头部的pNENs 建议行胰十二指肠切除术,亦可根据病灶大小、局部浸润范围等行保留器官的各种胰头切除术;胰体尾部的pNENs 应行远端胰腺切除术,可保留或联合脾切除;位于胰体的肿瘤可行节段性胰腺切除术。(2)对于可切除的局部复发病灶、孤立的远处转移灶,或初始不可切除的pNENs,经综合治疗后转化为可切除的病灶时,如果病人一般状况允许,应考虑行手术切除。(3)偶然发现的直径≤2 cm 的无功能pNENs,是否均需手术切除尚有争议,应根据肿瘤的位置、手术创伤的程度、病人年龄、身体状况和病人从手术中的获益,衡量利弊做出选择。3.2 局部进展期和转移性pNENs 的手术治疗局部不可切除pNENs 的影像学评估和标准参照中华医学会外科学分会胰腺外科学组制定的《胰腺癌诊治指南(2014)》。目前认为,减瘤术或姑息性原发灶切除不能延长病人的生存,但在下列情况下可考虑:(1)局部晚期或转移性G1/G2 级无功能pNENs 病人,为预防或治疗出血、急性胰腺炎、黄疸、消化道梗阻等严重危及生命和生活质量的并发症,可行姑息性原发灶切除术。(2)功能性pNENs 的减瘤术。对功能性pNENs 病人,减瘤手术(切除>90%的病灶,含转移灶)有助于控制激素的分泌,缓解激素过量分泌的相关症状。减瘤术时应尽可能保留正常的组织和脏器。(3)无功能性肿瘤的减瘤术。对无功能转移性pNENs,如仅存在不可切除的肝转移灶,原发灶切除可能有利于对肝转移灶的处理,可考虑行原发灶切除。3.3 家族性神经内分泌肿瘤综合征病人胰腺病灶的处理对于合并MEN-Ⅰ和Von Hippel-Lindau 综合征的病人,因其胰腺内常存在多个病灶,术前需仔细判断手术时机以及手术方式。术中需结合超声检查,尽可能发现所有病灶。推荐施行远端胰腺切除+胰头部的病灶剜除术,以尽量保留一部分胰腺功能。3.4 胆囊切除术进展期pNENs 病人手术后,若需要长期接受长效生长抑素治疗,建议在手术时同时切除胆囊,以减少患胆汁淤积和胆囊炎的风险,尤其是原来已经合并胆囊结石的病人。4 pNENs 切除的术前评估和准备4.1 术前评估需排除遗传性综合征如MEN-Ⅰ、Von Hippel-Lindau 综合征,这些遗传病需要特殊的术前准备、治疗和随访策略。术前应仔细评估原发灶,如肿瘤局部侵犯的范围、与周围脏器的关系、淋巴结转移情况、是否存在远处转移和激素的分泌状态。重要的是评估病人接受手术的风险获益比,制定个体化的手术计划。依据神经内分泌肿瘤的自然病程及生长相对缓慢的生物学行为,如手术的风险超过获益,应放弃手术切除。术前应检查血清CgA和NSE,血清CgA 水平的变化可反映肿瘤的转移、复发,对预后也重要的预测价值;NSE 对G3 级肿瘤的随访有重要价值。4.2 术前准备pNENs 手术除常规的术前准备外,尚有不同于其他胰腺手术之处:对功能性pNENs 病人,术前应检测血清激素水平,并控制激素过量分泌引起的症状;如采用葡萄糖滴注控制胰岛素瘤的低血糖;质子泵抑制剂控制胃泌素瘤的腹泻和溃疡出血;生长抑素控制血管活性肠肽瘤(VIP 瘤)的腹泻和水电解质失衡;胰高糖素瘤病人容易形成血栓,可采用小分子质量肝素抗凝。合并类癌综合征的病人在麻醉前需静脉输注短效生长抑素,防止出现类癌危象。5 晚期pNENs 的综合治疗5.1 pNENs 肝转移的治疗(1)肝脏是pNENs 最容易出现远处转移的部位,如果手术能切除绝大部分(>90%的病灶)转移灶,可考虑行原发灶和肝转移灶同期或分期切除[3]。如肿瘤位于胰头部,建议先行肝转移灶切除,然后二次手术切除胰十二指肠。拟行肝转移灶切除时,应满足以下条件:①分化好的G1/G2 肿瘤;②无远处淋巴结转移和肝外转移、无弥漫性腹膜转移;③无右心功能不全。肝转移灶切除的病人5 年存活率为47%~76%,高于未切除者的30%-40%,但切除后的复发率可达76%,且多数于2 年内复发。(2)射频消融、动脉栓塞化疗、选择性内放射治疗等局部治疗手段可用于控制肝转移灶,有效减轻肿瘤负荷,减少激素分泌,从而改善病人的生活质量。目前尚无前瞻性临床研究证明针对肝脏的局部治疗可改善病人的预后,但在临床实践中,这些局部治疗通常会与全身治疗联合应用。(3)肝移植:肝移植是治疗pNENs 肝转移的手段之一,但须严_格掌握手术指征。行肝移植的指征是pNENs 伴不可切除的肝脏多发转移灶,无肝外转移和区域淋巴结转移;原发灶可完整切除,活检肿瘤Ki-67<10%(ki67<5%预后更好);存在无法用药物控制的、影响病人生活质量的症状;无肝移植禁忌证。< span="">5.2 转移性pNENs 的药物治疗5.2.1 生长抑素类药物生长抑素类药物治疗pNENs 的客观有效率<10%,但疾病控制率可达50%-60%。大量回顾性研究以及随机的前瞻性研究表明[4],生长抑素类药物可用于进展缓慢的pNENs(G1/G2)和生长抑素受体阳性的pNEC(G3)的治疗,且副反应较小。5.2.2 分子靶向药物前瞻性临床研究研究表明,舒尼替尼和依维莫司对晚期和转移性pNENs 具有较好的疗效及耐受性。舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂[5];依维莫司是口服的mTOR 抑制剂,二药均可显著延长pNENs 的无肿瘤进展生存期。5.2.3 化疗链脲霉素联合5 氟脲嘧啶(5-FU)和(或)表阿霉素治疗G1/G2 pNENs 的证据最为充分,客观有效率为35%-40%。近期的小样本、回顾性研究提示,替莫唑胺单药或联合卡培他滨对转移性pNENs 也有一定疗效。5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案也可以作为pNENs 二线治疗的选择。6 术后随访和辅助治疗6.1 术后随访所有的pNENs 均为潜在恶性,所以应该进行长期随访。行根治性切除术后的pNENs 病人,建议每6-12 个月随访1 次,随访10年,若出现症状随时复查。对于未行手术切除的低危病人,第1 年应每3 个月随访1 次,以后每半年随访1 次,至少3 年,之后每年1 次。有远处转移的pNENs 病人,应每3-6 个月随访1 次,接受治疗的病人随访时间应当相应缩短。胰腺神经内分泌癌病人按照导管腺癌的随访要求进行随访。随访内容至少应包括血清CgA和NSE、影像学检查如CT 或MRI,对于表达生长抑素受体2a 的pNENs 也可联合生长抑素显像进行随访。6.2 辅助治疗R0/R1 切除术后,目前尚无高质量的循征医学证据支持长效生长抑素、化疗或分子靶向药物等辅助治疗能使pNENs病人获益,故不推荐对行根治术后的G1/G2病人常规给予辅助性药物治疗;对有肿瘤复发高危因素的病人,如淋巴结转移、血管内癌栓,切缘阳性,可考虑开展辅助治疗的临床研究。对于根治术后病理检查报告为G3病人,可按照导管腺癌的治疗原则给予全身辅助治疗和(或)局部治疗。6.3 对初始合并转移的pNENs,如转移灶和原发灶均获得R0 切除,因复发率高,建议给予辅助治疗预防复发。但采用何种治疗方法或药物,目前没有成熟的方案,建议开展前瞻性临床研究。(本网站所有的内容,凡注明来源为“医脉通”,版权均归医脉通所有,欢迎转载,但请务必注明出处,否则将追究法律责任。本网注明来源为其他媒体的内容为转载,转载仅作观点分享,版权归原作者所有,如有侵犯版权,请及时联系我们。)
概述胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrineneoplasm,pNENs),原称为胰岛细胞瘤,约占原发性胰腺肿瘤的3%。依据激素的分泌状态和患者的临床表现,分为功能性pNENs和无功能性pNENs。多为散发,男女发病率无明显差别,发病高峰为 40 ~ 69岁。pNENs临床表现多样,诊疗措施较复杂且周期较长,建议在多学科协作模式下进行,并贯穿患者诊治的全部过程。根据患者的基础健康状况、激素分泌相关临床症状、肿瘤分期、分级等信息,以循证医学为基础,个体化地应用多学科及多种治疗手段,以使患者获得最佳的治疗效果。病因胰腺神经内分泌肿瘤的病因尚不明确。发病机制尚未完全明确,可能与某些等基因的突变相关。少部分pNENs是遗传性神经内分泌肿瘤综合征的表现之一,如I型多发性内分泌腺瘤病 (MEN-1)、VHL综合征、结节性硬化病、I型神经纤维瘤病等,这类患者一般较年轻,家族成员或本人有神经内分泌肿瘤的病史。临床表现pNENs根据是否伴随相应的内分泌症状可分为功能性和无功能性两类,无功能性的约占75-85%。1.功能性pNENs常因分泌过多的内分泌激素而产生相关的临床症状,典型表现为类癌综合征、Cushing综合征 、胃泌素综合征等。1.1胰岛素瘤由于胰岛素的大量分泌,可导致顽固性低血糖(反复性空腹低血糖),引起神经糖肽症状与交感肾上腺症状,如心悸、大汗。1.2胃泌素瘤首发症状包括严重的消化性溃疡和 (或) 原因不明的腹泻,也称卓-艾综合征。1.3胰高血糖素瘤较少见,临床表现多样,除糖尿病外,最具特征性的表现为松解坏死型游走性红斑,多见于受摩擦部位,呈周期性发作。其中皮炎、糖尿病、腹泻、深静脉血栓等被称为 4D 综合征。1.4血管活性肠肽瘤较为罕见,其特征性的临床表现为血管活性肠肽 (VIP)导致的大量分泌性腹泻 (又称胰霍乱),以及伴发的低血钾与胃酸缺乏。1.5生长抑素瘤缺乏特异性的症状,可表现为糖尿病、胆结石、脂肪泻、贫血等。常在腹部手术时偶然发现。2.无功能性pNENs多表现为肿块局部压迫或肿瘤转移等导致的非特异性症状,如腹部肿块、腹痛、腹胀、腹部不适、黄疸、消瘦等。检查1.血清学检查1.1常用的肿瘤标记物有嗜铬粒蛋白A(CgA)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)、多肽及胰腺抑素,其中CgA对于pNENs的诊断具有一定价值,其异常升高提示有pNENs的可能,出现转移时则升高明显。1.2 常用的血清激素有胰岛素瘤和胃泌素瘤,及罕见的胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等,依据激素分泌的相关症状和,可判断功能性pNENs的功能状态。1.3 生化检查 由于大部分胰腺神经内分泌肿瘤具有内分泌功能,因而可通过检测血、尿中的激素及其代谢产物进行初步筛查,最常用的是尿中5-羟基吲哚乙酸,其他有5-HT及5-HTP等 。2.影像学检查2.1 增强CT和MRI:对pNENs有重要的诊断价值,表现为动脉相早期强化的富血供病灶,敏感度相似,均为75%~85%。2.2 超声内镜:对于最大径<2 cm的胰岛素瘤,其敏感度可达80%~90%。联合细针穿刺活组织检查可明确病理诊断。2.3 生长抑素受体显像(SRS):定位诊断的灵敏度为 60% ~90% ,受限于肿瘤的类型,可用于疑似功能性pNENs的确诊,还可以测定生长抑素受体的表达水平,评估pNENs淋巴结转移和远处转移情况以及转移灶的瘤体负荷。2.4正电子发射计算机断层扫描(PET/CT):可用于评估患者的全身情况,18 F-FDG-PET/CT适用于诊断恶性程度高的NET,68 Ga-SSA-PET/CT 的空间分辨率及图像质量较好。3.病理检查是诊断此疾病的金标准。术前一般经超声内镜细针穿刺组织活检,对于可切除胰腺肿瘤,不要求术前一定取得病理学证据。术后标本需严格行病理检测。4.其他检查经皮经肝穿刺脾静脉分段取血、动脉造影及术中超声等。诊断1.定性诊断和定位诊断:常通过患者的临床症状、 血液生化指标、激素水平、肿瘤标志物检测及影像学检查等手段进行诊断。1.1 定性诊断:功能性pNENs常表现为激素相关的症状,根据患者特征性的临床表现及常规的临床诊断试验,不难作出诊断。非功能性pNENs虽具有产生内分泌激素的特性,但不引起典型临床表现,诊断较为困难。1.2 定位诊断:包括 CT、MRI、内镜超声、生长抑素受体显像、PET/CT、经皮经肝穿刺脾静脉分段取血、动脉造影及术中超声等,可对肿瘤进行定位和(或)分期,为治疗提供有效信息。2.术后病理诊断:手术标本病理报告内容应包括:标本类型(活检、局部切除、根治术术式);肿瘤的部位;肿瘤大小和数目;浸润深度和范围;脉管和神经周累及情况;核分裂像数(/10HPF)和/或Ki67指数;神经内分泌标志物Syn和CgA;切缘情况;淋巴结转移情况;病理诊断:肿瘤类型(NET/NEC/MANEC)、分级。3.分级按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。增殖活性分级推荐采用每高倍镜下核分裂象数和(或)Ki-67指数两项指标,分级标准见表1。表1 2010年世界卫生组织神经内分泌肿瘤分级分级核分裂象数(/10 HPF)Ki-67指数(%)+低级别(G1)1≤ 2中级别(G2)2~203~20高级别(G3)>20>204. 分期推荐采用2010 年第 7 版美国癌症联合会(AJCC)和/或2012 年欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)指南的 TNM分期方法进行分期。鉴别诊断胰腺神经内分泌肿瘤应与胰腺癌、胰腺其他类型肿瘤、自身免疫性胰腺炎、急性胰腺炎、原发内分泌疾病等病进行鉴别。治疗1.手术治疗:手术是pNENs的主要治疗手段,也是目前唯一可能治愈pNENs的方法,手术目的是争取R0切除。1.1 局部可切除pNENs的手术治疗:1.1.1对于可切除的局部复发病灶、孤立的远处转移灶或初始不可切除的pNENs,经综合治疗转化为可切除的病灶后,若患者身体状况允许,考虑手术切除。1.1.2 偶然发现的最大径≤2 cm的无功能性pNENs,是否需手术切除尚有争议。应根据肿瘤的位置、手术创伤的程度、患者年龄、身体状况和患者获益,衡量利弊做出选择。1.1.3 胰岛素瘤和最大径≤2 cm的无功能性pNENs,可考虑行肿瘤摘除术或局部切除术。1.1.4 最大径>2 cm或有恶性倾向的pNENs,无论是否有功能,均建议手术切除,必要时还可切除相邻器官,并清扫区域淋巴结。1.1.5 胰头部的pNENs建议行胰十二指肠切除术,亦可根据病灶大小、局部浸润范围等行保留器官的各种胰头切除术;胰体尾部的pNENs应行远端胰腺切除术,可保留或联合脾切除;位于胰体的肿瘤可行节段性胰腺切除术。1.2 局部进展期和转移性pNENs的手术治疗减瘤术或姑息性原发灶切除不能延长患者的生存时间,但在某些严重急症或缓解症状情况下可考虑施行。1.3 家族性神经内分泌肿瘤综合征患者的手术治疗胰腺内常存在多个病灶,术前需仔细判断手术时机及手术方式。术中需结合超声检查,尽可能发现所有病灶。推荐施行远端胰腺切除+胰头部的病灶剜除术,以尽量保留一部分胰腺功能。1.4 胆囊切除术进展期pNENs患者手术后,若需要长期接受长效生长抑素治疗,建议在手术同时切除胆囊,以减少患胆汁淤积和胆囊炎的风险,尤其是原来已经合并胆囊结石的患者。2. 晚期pNENs的手术治疗2.1 肝脏是pNENs最容易远处转移的部位,如果手术能切除绝大部分转移灶(>90%的病灶),可考虑原发灶和肝转移灶同期或分期切除。2.2 射频消融、动脉栓塞化疗、选择性内放射治疗等局部治疗手段可用于控制肝转移灶,有效减轻肿瘤负荷,减少激素分泌,从而改善患者生活质量。2.3 肝移植:肝移植是治疗pNENs肝转移的手段之一,但指征需严格掌握。2.药物治疗2.1 生长抑素类药物:生长抑素类药物治疗pNENs的客观有效率不足10%,但疾病控制率可达50%~60%。生长抑素类药物可用于进展缓慢的pNENs(G1级和G2级)和生长抑素受体阳性的胰腺神经内分泌癌(G3级)的治疗,且不良反应较小。2.2分子靶向药物:舒尼替尼和依维莫司对晚期和转移性pNENs具有较好的疗效及耐受性。舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂;依维莫司是口服的mTOR抑制剂,两药均可延长pNENs患者的无肿瘤进展生存期。2.3 化疗:链脲霉素联合氟尿嘧啶和(或)表柔比星治疗晚期或转移性中低分化pNENs的客观有效率为35%~40%。替莫唑胺单药或联合卡培他滨对转移性pNENs也有一定疗效。氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案也可以作为pNENs二线治疗的选择。3.辅助治疗3.1 不常规推荐对根治术后的G1级和G2级患者常规给予长效生长抑素、化疗或分子靶向药物等辅助性药物治疗;3.2 对有肿瘤复发高危因素的患者,如淋巴结转移、血管内癌栓、切缘阳性,可考虑进行辅助治疗。3.3 对根治术后病理报告为G3级的患者,可按照导管腺癌的治疗原则给予全身辅助治疗和(或)局部治疗。3.4 对初始合并转移的pNENs,转移灶和原发灶均获得R0切除时,因复发率高,建议给予辅助治疗预防复发。3.5 采用何种治疗方法或药物,目前尚无成熟方案。随访所有pNENs均有恶性潜能,应进行长期随访。随访内容至少应包括血清CgA和NSE;影像学检查包括CT或MRI检查,对于表达生长抑素受体的pNENs患者,也可联合生长抑素显像进行随访。
华西医院肝胆外科贾乾斌:肝脏钙化灶是B超诊断名词,是指在B超或CT图像上肝脏内出现类似结石一样的强回声或高密度影像。原因很多,如寄生虫感染、肿瘤、肝内慢性炎症或创伤、肝内结构(血管、胆管、淋巴管)都可能发生钙化,需要全面检查分析来确定。其实肝内的钙化灶和肝组织局部坏死的纤维化瘢痕可呈现与结石相似的强回声团及声影,但一般不引起肝胆管扩张。而结石在阻塞部位以上的小胆管有扩张,而且结石的强回声团具有沿左右肝管走向分布的特点。对这类肝内钙化不需治疗,为了慎重起见,对于这类钙化灶可以随访观察达2~3年,每3~6月复查B超检查。原发于肝脏的良性肿瘤中,以肝脏海绵状血管瘤钙化多见,分隔瘤体的纤维隔和小血管可发生钙化,呈斑点状或条带状。原发性肝癌钙化罕见,发生率仅为0.36%~1.2%,多见于纤维板层样肝细胞癌和肝母细胞瘤,前者多见天青少年,后者多为5岁以下儿童,钙化灶出现于肿瘤内部,呈星状或结节状。肝内转移瘤钙化灶是其它部位的恶性肿瘤转移到肝脏形成的癌灶,多见于直径3cm以上的病灶,小于2cm者较少钙化,钙化可分布于肿块中心或周边,有的分布于整个病灶中,转移瘤的B超图像的典型表现为“牛眼”征,即边缘为低回声中心为高回声。转移瘤的CT表现也是多种表现,呈砂粒样钙化、不规则斑片状或斑点状钙化。总之,转移瘤的钙化灶的分布和形态没有明显的规律性。怀疑为肝内转移瘤钙化灶者,首先要考虑大肠癌转移,其次为乳腺癌、胃癌、甲状腺癌、卵巢癌、肺癌、平滑肌肉癌、胰岛细胞瘤、骨肉瘤和黑色素瘤等转移,因此要积极寻找原发癌灶。肝脏寄生虫病也可以出现钙化,常见有肝包虫病和肝血吸虫病,前者多见于牧民,后者多为疫区的农民和渔民。肝包虫病肝脏的病灶是无数小囊泡集而成,呈弥漫浸润生长,与正常肝组织界限不清楚,囊璧有钙盐沉积。在B超图像上呈囊肿伴有声影的强回声,CT表现为病灶边缘模糊不规则,可见广泛颗粒或不定形钙化,病灶中心部可发生液化坏死,增强扫描病灶不强化,大量的钙化和浸润灶中大小不等的囊状低密度区是特征性CT征象。肝血吸虫病的B超和CT图像随感染程度不同呈现多种表现,特征性图像为肝包膜钙化,肝实质的间隔样钙化,共同围成“地图肝”或“龟背样”表现。肝内慢性炎症以肝结核和肝脓肿多见,少见于霉菌病、布鲁菌病、门静脉血栓形成和结节性病。 总之,对肝内钙化灶不必盲目害怕和恐惧,首先要排除肝脏原发性或继发性肿瘤,继而要区分肝脏感染和炎症,最重要的是应该到正规的医院进行诊疗,只有明确病因,才能采取针对性治疗。
胰腺实性假乳头状瘤(solid pseudo-papillary tumor of the pancreas,SPTP)由Frantz于1959年首先报道,1996年世界卫生组织正式将其命名为SPTP。SPTP组织起源、发病机制尚不明确,且因SPTP的发病率低、临床症状不典型,故诊断较为困难,与其他胰腺内、外分泌肿瘤难于鉴别,误诊率高。本文将简要介绍该病的诊断及治疗方法。1.组织来源关于SPTP的组织来源现仍不明确。研究表明,SPTP可能并非来源于胰腺组织,而有可能起源于胚胎发生过程中的胰腺生殖嵴/卵巢原基因的相关细胞或胚胎神经嵴细胞。SPTP以年轻女性多见,可能与雌激素受体、孕激素受体表达有关,但在女性SPTP的免疫组织化学中表达孕激素受体而不表达雌激素受体,故推测性激素可能与SPTP生长相关,而与其起源无关。而随着现代免疫组织化学及电镜诊断水平的不断提高,发现SPTP肿瘤细胞能多向表达,即部分间叶标志物、上皮标志物、腺泡标志物、神经内分泌标志物均呈局灶性或弥漫性阳性表达,显示SPTP兼有间质、上皮及内分泌细胞表型,而胰腺外分泌、内分泌及局灶上皮的表达,更多的认为该肿瘤组织可能起源于多潜能干细胞。2.临床表现SPTP发病率较低,占胰腺原发肿瘤的1.5%一6%,且年轻女性好发。SPTP临床症状多不典型。常表现为腹部包块及中上腹隐痛、消化不良、腹胀、恶心、呕吐等,腹腔积液、积血、感染等症状少见,部分患者无意或偶然于体检中发现,尚无胰腺内、外分泌功能受影响的病例报道。SPTP可发生于胰腺的任何部位,常以胰体尾较多见。但应予注意的是,此肿瘤即使发生于胰头部,也很少引起梗阻性黄疸等症状,这主要与其生长较缓慢且极少侵犯周围脏器等特点有关。另有研究报道,SPTP的恶性程度与其直径有关,与患者的性别、年龄、临床症状及生长部位无关。3.实验室检查SPTP的血糖、肝脏功能及肿瘤标志【CA19-9、AFP、CEA、CA125】多在正常范围内,即使有升高,其诊断价值不大。4.影像学检查4.1 超声 SPTP特殊的超声表现主要取决于肿瘤的囊、实性成分的比例及分布。有学者按照肿瘤囊、实性成分的比例将SPTP分为实质型(I型)、混合型(Ⅱ型)和类囊型(Ⅲ型)3种,I型显示其实质部分>90%,且常分布有边界较清楚的液性无回声区;Ⅲ型显示SPTP的囊性部分占比>90%,常可见囊性壁上附有结节或表现为瘤体囊性壁局部区域增厚;Ⅱ型较I型、Ⅲ型多见,因其在超声下回声差异跨度较大,遂又分为a、b、C三个亚型:Ⅱa型显示瘤体实性成分比例占比为70%一90%,Ⅱb型显示瘤体的囊实性比例大致均等,ⅡC型显示囊性部分占优势,其占比为70%一90%,边界清晰的液性无回声区常偏向瘤体的某一侧。实性肿瘤不同程度的囊性变为其超声影像表现的病理基础,主要表现为肿瘤区的周边低回声但中央无回声的囊性病变或单发低回声实性肿块,部分肿物的无回声区常伴有分隔,且内部血流并不丰富;另外,肿瘤周边的钙化灶也是SPTP的特征性表现之一。4.2 CT SPTP呈囊实性表现,单发,多有包膜,常伴有囊性变、出血、坏死和钙化,不包绕周围血管,对周围组织一般也无明显侵犯。CT平扫表现取决于肿瘤囊性成分与实性成分比例,实性结构表现为等或稍低密度软组织肿块影,囊性结构却呈低密度肿块影,增强CT扫描可见实性结构呈渐进性的轻度强化,较正常胰腺实质密度低,囊性部分无强化。4.3 MRI 在显示病灶的成分方面(如肿瘤的包膜、囊性变及出血等)比CT更有优势。实性成分呈软组织信号,T1加权低信号,T2加权略高或等信号,增强扫描呈渐进性强化,囊性部分Tl加权呈较明显低信号, T2加权却呈较明显高信号。MRI显示病灶内类囊性成分的部位中如伴有出血或弥散成像呈高信号则提示可能为SPTP。5. 治疗手术治疗 手术切除是SPTP治疗标准,预后好。根据患者的一般情况、肿瘤的大小、位置及是否浸润或远处转移来选择具体的手术方式。如瘤体位于胰头部可行标准的根治性胰十二指肠切除术;如十二指肠未受侵犯,可行或保留幽门的胰十二指肠切除术或保留十二指肠的胰腺肿物切除;如肿瘤位于胰腺体尾部则可行胰腺远端切除术;如脾血管明显受侵,则应联合行脾脏切除术;对于包膜完整呈外生性生长且体积较小的肿瘤,可选择行肿物局部切除术,但必须完整地切除肿瘤且需注意手术创面的修复、引流;而位置较特殊且不能局部切除的SPTP,如位于颈体交界的肿瘤可采用胰腺中段切除,远段与胃或空肠吻合,而近段关闭;肠系膜上动脉或门静脉侵犯也应采取积极的手术治疗,即使已经发生有腹腔或肝脏等远处脏器的多发侵犯转移。部分切除瘤体或对转移灶进行联合摘除术的患者仍可能获得较长生存时间。另外,SPTP淋巴结转移极少有报道,故广泛的淋巴结清扫并无意义,但对于术中快速冰冻病理结果考虑有恶性病变可能的SPTP,应进行区域性淋巴结清扫。另有研究认为,SPTP仅为低度恶性,扩大的手术治疗可能提高胰瘘等并发症的发生率,并有可能损害胰腺内、外分泌功能。考虑到患者术后的生活质量及手术的治疗效果,尽可能保留未受侵犯的胰腺组织和正常的消化道生理结构,建议行瘤体摘除术,以降低并发症的发生率。放化疗 SPTP对放化疗不敏感。已有相关报道表明化疗可能提高预后,但研究的样本量小,不能将其视为治疗多发转移无法切除的SPTP的依据。6. 预后SPTP总体预后较好,首选手术切除,术后极少发生复发及转移,部分文献报道极少数患者术后发生复发及转移l。患者即使肿瘤发生了转移,术后仍可长期生存,这种良好的预后及较长的存活期也成为该肿瘤的一大特点。
胰腺实性假乳头状瘤( solid pseudopapillary tumor of pancreas, SPT)是一种独特的肿瘤实体,是一类少见的潜在低度恶性的胰腺肿瘤,仅占胰腺肿瘤的0.17%~2.7%。该疾病无特异性临床表现,多在影像学检查中发现,就诊时瘤体往往较大。SPT具有明确的病理形态特征及多样表达的免疫组化特性。手术切除是最直接有效的治疗手段,术后预后较好。国内报道相对较少,可能与对SPT认识不足有关,对此综述如下。 1 命名 SPT是一种较少见的胰腺肿瘤。1959 年由Frantz首先报道,国内外学者根据其特征性的实性、囊性及假乳头状结构的病理形态, 曾冠以多种不同的诊断名称, 如胰腺实性囊性肿瘤(solid cystic tumor)、胰腺乳头状囊性肿瘤(papillary cystictumor)、胰腺实性乳头状上皮性肿瘤(solid and papillary epithelial neoplasms)、Frantz 瘤(Frantz neoplasm)等。1996 年WHO 将之统一命名为“实性假乳头状肿瘤”(solid pseudopapillary tumor,SPT),定义为由形态比较一致的细胞形成实性巢状和假乳头结构的上皮性肿瘤, 常伴有出血及囊性变,并重新分类为一种不明起源的病变, 直到最近这种肿瘤的组织学和生物学行为仍不清楚。对于其良恶性的判定, WHO将SPT分类为交界性恶性潜能的肿瘤。与1996年WHO定义不同的是,自2000年起WHO将SPT划出了胰腺囊性肿瘤的范畴,单独归为一类胰腺特殊肿瘤。 2 组织学起源 目前SPT 的组织学起源仍有争议, 但总结包括四类: 导管细胞起源、腺泡细胞起源、内分泌细胞起源和多能干细胞起源。多数学者认为SPT起源于胰腺组织, 但随着对SPT免疫组化研究的深入, 发现该肿瘤有多向表达的情况,即胰腺内分泌、外分泌和局灶性上皮的表达,提示SPT极有可能起源于胰腺胚胎多能干细胞。Chen等报道在SPT肿瘤细胞内发现了黑色素颗粒。他们认为有黑色素沉着的外周神经鞘瘤和黑色素瘤等都由神经嵴分化而来,故推测SPT可能起源于神经嵴。另有理论认为SPT起源于生殖嵴,其理由是SPT主要发生在青春期和生育期女性,其发生可能与性激素有关。在生育期,黄体酮水平的升高刺激了肿瘤的生长,在月经周期中激素水平的升降可以合理地解释SPT中大片的出血坏死灶。缪飞等报道的11 例SPT病人中,免疫组化检测表明,神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE) 和嗜铬颗粒蛋白(Chromogranin,CgA)呈阳性的表达分别较α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin,α1-AT)和α1-抗糜蛋白酶(α1-antichymotrypsin, α1-ACT)的表达为低, 提示该肿瘤胰源性的可能性远较神经内分泌细胞来源的可能性要大。Kosmah等的研究表明: SPT 有复杂的免疫表型, 而这些表型同胰腺的任何一种细胞表型都不一致,所以认为SPT 胰腺起源的可能性不大,Morales在对1例SPT为妊娠妇女的报道中发现, 其肿瘤的生长速度较快, 可能与怀孕后体内的孕酮含量较高有关。从对组织起源的不同假设可以看出, SPT 起源于干细胞的可能性更大。 尽管鲜明的病理形态特征及多样表达的免疫组化特性使SPT的诊断并不困难,但对于该肿瘤的组织起源及发病机制等尚不明确,形态学看似良性,仍可发生转移,现有的形态学及生物学行为资料尚不能对其恶性行为进行预测,仍有待进一步研究。 3 病理学特征 3.1 大体 SPT可以发生于胰腺的任何部位, 但多见于胰头和胰尾。大体标本可见肿瘤呈圆形或椭圆形, 直径8~20cm,呈外生性、膨胀性生长, 包膜完整, 与周围组织界限清楚, 少数包膜不完整, 有向周围组织浸润的迹象,故良性SPT被认为是一种具有恶性潜能的肿瘤。大体标本切面呈分叶状, 浅棕色, 囊实性。 3.2 镜检 SPT组织病理学表现与其他胰腺肿瘤不同, 体积较小肿瘤为实性, 体积较大肿瘤常具特异性的假乳头状结构。病理诊断主要依靠典型的光镜下表现。光镜最主要的特征为实性结构和乳头状结构,以及由于肿瘤的蜕变和出血而形成的囊性结构。瘤细胞大小一致, 排列成实性片块,伴有不同程度硬化。变性坏死区因细胞解离而形成假乳头和小囊。嗜酸性的肿瘤细胞围绕纤维血管蒂排列形成假乳头状结构。目前, 多数学者认为假乳头区是由肿瘤实性区逐渐退变所造成的。退变初期, 细胞间的相互粘附力下降,部分远离血管的细胞开始脱落,最后仅剩血管周围的一层或几层细胞围绕,而形成假乳头状结构。从实性区到假乳头区实际上是渐进性退变的过程。囊性区实质上为肿瘤退变脱落形成,可伴瘤内出血、坏死、囊性变、泡沫细胞聚集和胆固醇性肉芽肿的形成。 3.3 免疫组织化学 vimentin、α1-AT和α1-ACT多呈现弥漫阳性,NSE、Syn、S-100和CgA可表现为(+)/(-),CA199和CEA一般均表达阴性,ER、PR和CK(+)/(-),其中α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)和波形蛋白(vimentin)染色阳性则更支持此病的诊断。 3.4 细针穿刺 涂片内肿瘤细胞为具有特征性的分支状、乳头状排列的细胞团,具有明确的血管轴心,被覆一层或多层形态一致的细胞, 核圆形、卵圆形。染色质颗粒状或点彩状,常伴核沟及小核仁。胞质嗜酸性颗粒状,边界不清。还有一些散落细胞,常为裸核,胞质碎裂。涂片背景尚干净,有时可见泡沫细胞、砂砾体及出血,偶见大的嗜酸性小滴。 上述各类病理学特征主要显示了SPT呈良性生长的特点,而Laura等报道的2例具有侵袭性的SPT中,病理特征则较为特殊,病人分别在诊断后6个月和16个月死亡,其病理表现如下:①弥漫性的生长方式伴有广泛的肿瘤坏死灶;②核分裂象多见;③存在未分化的组分,如肉瘤样癌的成分。当SPT中出现这些特征时应引起医生注意,因其在一定程度上可作为不良预后的提示。SPT尽管包膜完好, 但也可见少许浸润周围胰腺组织。有趣的是, 在肿瘤中还可见到肿瘤组织与正常胰腺组织相交叉,但无间质反应的现象。表现为胰腺腺泡及胰岛嵌入肿瘤边缘实质, 而肿瘤巢也呈岛状陷入正常胰腺组织中。真正的血管瘤栓少见, 也可直接浸润神经及周围组织深部。以上为该肿瘤的恶性指标,一旦出现,即可诊断胰腺实性假乳头状癌。 4 临床表现 SPT好发于年轻女性,平均年龄23.9 岁,男女发病比例约1:22。最初报道多发于黑人女性,但随着病例数的增多, 特别是非黑人病例数的增多, 该特点已不再被提及。SPT是潜在低度恶性肿瘤, 生长缓慢, 无特异性的临床表现。大部分病人无症状, 以致肿瘤在发现时体积均较大。部分病人仅表现为上腹或侧腹部隐痛、胀痛不适, 有夜间加重的情况。当肿瘤增大时可以表现出压迫症状, 如胰头部肿瘤压迫十二指肠产生肠梗阻症状, 挤压胃产生上腹闷胀不适。查体时多能在上腹触及较大肿块。由于SPT肿瘤质地较软, 很少导致胆管或胰管阻塞, 即使肿瘤位于胰头部也很少出现黄疸。少数病人以肿瘤破裂出血而就诊, 部分病人可出现体重下降。Sakagami等报道了1例以急性腹痛就诊的21岁女性病人, 入院诊断为急性胰腺炎, 经影像学检查和手术确诊为SPT。因此对于无饮酒史的年轻女性的急性胰腺炎, 应注意SPT的可能性。约15%的病人可以出现肝转移和腹膜转移, 多数在初次确诊时即可发现, 少数在肿物切除数年后发现。即使出现转移灶, 病人亦无明显不适, 通常可带瘤生存多年。 5 诊断 SPT无特异性的临床表现,以及人们对它的认识不足, 早期诊断较困难, 即使对有明显症状的病人也有很多误诊情况发生。腹部超声、CT和MRI及内镜超声对疾病的诊断起到了重要作用。Lee等对SPT病人的回顾性分析中描述其超声表现为: 肿物有完整的包膜, 呈实性或囊实相间, 部分病例肿瘤内部有间隔和钙化。该疾病CT表现为以下几点:①肿瘤多有完整包膜, 厚约2~4mm, 包膜内壁光滑, 增强后强化明显, 与胰腺分界清晰, 边缘光滑;②肿瘤内有实性和囊性结构,CT平扫实性结构呈低或等密度, 造影后动脉期呈轻度强化, 门静脉期呈明显强化, 囊性部分在增强前后均呈低密度。在囊性结构为主或囊实结构比例相仿的肿瘤中, 实性部分呈附壁结节、浮云征或囊实部分相间分布;③CT上即使肿瘤体积较大,也很少出现胰管和胆管梗阻扩张或血管受侵表现,肿瘤周围组织多为推挤移位。MRI可以显示边界清楚的肿物,内见分层现象,T1加权像呈高强度信号,T2加权像为低或不均匀信号。内镜超声表现为不规则、厚壁的囊实性肿块, 并可见高回声的钙化环。SPT和某些疾病在影像学特征上相似,术前定性诊断较困难。近年,术前影像学引导下行细针穿刺细胞学检查可以进一步提高诊断率。在一项150例SPT病人的回顾性调查中, 术前细针穿刺细胞学检查的应用使诊断率提高到70%。Pettinato总结50 例病例资料后提出, SPT 术前和术中细针穿刺细胞病理学表现与其他胰腺肿瘤存在明显差异, 是诊断这种少见胰腺肿瘤的可靠依据。 6 鉴别诊断 该肿瘤需要与有囊实性表现的胰腺肿瘤如胰腺浆液性囊腺瘤和胰腺黏液性囊腺瘤、无功能性胰岛细胞瘤、胰母细胞瘤等相鉴别。胰腺浆液性囊腺瘤或黏液性腺瘤为单房或多房, 可见纤维条索间隔呈放射状或蜂窝状排列, CT 平扫时呈低密度, 囊内有分隔, 有时肿瘤壁不均或见结节突入囊内并有囊壁壳状钙化, 这些均有别于SPT。无功能性胰岛细胞瘤发生于中年以上的人群, 无女性发病倾向, 由于不引起内分泌症状, 发现时往往瘤体较大, 可表现出肿块中心坏死囊变出现钙化, 恶性者肝内可有转移,这些表现易与SPT 混淆, 有时需手术病理和免疫组化染色予以证实。发生在儿童的SPT 需与胰母细胞瘤鉴别, 后者多在7 岁左右发病, 无性别差异,由于中央坏死, 病理检查可见囊性成分, 其比SPT更有侵袭性, 常伴有肝脏转移。当病人为妊娠妇女时, 如果出现顽固性呕吐, 在排除了甲状腺疾病、胃食管反流性疾病和胆汁淤积性疾病后, 应着重考虑SPT。因为SPT 肿瘤细胞对黄体酮有一定的反应性, 可能导致妊娠时肿瘤细胞的快速生长。 7 治疗原则 SPT属于具有恶性潜能的良性肿瘤、交界性肿瘤或低度恶性肿瘤, 生长缓慢,对放、化疗均不敏感,手术切除是最有效的方法。肿瘤大小不应作为能否切除的标志, 即使对于已有局限性肝转移或局部复发的病人, 手术切除也可收到很好效果。Klimstra 等报道的病例中, SPT完全切除后, 治愈率可> 95%。Hussan等曾经报道了1例患有SPT的亚洲16岁女孩, 肿瘤位于胰头部, 约12cm×14cm,同时有12处肝转移灶; 手术分两次分别切除原发灶和转移灶, 术后恢复良好, 随访18个月未见异常。相关文献报道, 有肝转移的SPT病人, 经过积极手术治疗最长存活者可达11年。 针对SPT常用的手术方式包括肿瘤剜除、胰腺节段切除、胰体尾切除及胰十二指肠切除术等,根据术中探查情况及术者经验酌情选用。只要肿瘤被完整切除,预后均良好。肿瘤局部切除术适用于肿瘤包膜完整、位于胰腺表面, 或向外生长形成外生性肿瘤,无侵犯邻近大血管或脏器,与周围组织界限清楚、较易剥离,术中冰冻未发现恶性细胞者。沿肿瘤包膜解剖游离,紧邻胰腺的肿瘤蒂部或根部应仔细解剖以完整切除,避免肿瘤残留及损伤胰腺组织。胰腺节段切除术适用于肿瘤大部分位于胰腺实质组织中, 肿瘤邻近胰管及血管, 剥离时易损伤胰腺及其胰管造成术后并发症者。手术重点在于分离肿瘤显露胰腺组织后,不沿肿瘤包膜解剖,而行包括肿瘤在内的胰腺节段切除术,即使肿瘤位于头颈部者也可实施该术式,关闭近端胰头残端,远侧胰腺残端则与空肠行Roux-Y吻合术。肿块位于胰头和(或)胰颈部并包裹胰管,尤其具有侵袭性特征者可采用胰十二指肠切除术。位于胰体尾者可行联合脾脏的胰体尾切除术。对于已有肝脏转移和大血管受侵的病例,积极的手术切除仍可取得良好的效果。鉴于该肿瘤的生物学特点和良好预后,既不能因为肿瘤巨大或侵犯周围结构而轻易放弃手术,也不能盲目扩大手术范围。 关于淋巴结清扫的问题,多数学者主张适可而止。SPT淋巴结转移非常少见,文献已报道的500例SPT中只有5例淋巴结转移的报道。SPT对化疗和放疗均不敏感,文献中相关报道不多,尚缺乏进一步的数据。 8 预后 SPT预后比较乐观,经过积极的手术治疗,大多数病人可以痊愈。有远处转移的病人,在全身情况允许的前提下,行手术治疗亦可收到很好的效果。目前报道的SPT病例术后最长存活已达21年并继续接受随访。影响预后的因素尚不明确,Martin等研究表明,局部浸润、血管或腹膜转移不能作为总体存活率的预后因素。这些观点均为回顾性分析研究所得,尚须进一步研究加以明确。 地址:上海仁济医院东院,上海市浦东新区浦建路160号。http://hospitalize.news.sina.com/doctor/DE4r0Fy0C9LuSRZHvhUcUp7rGNzFx56fU.htm复制链接到浏览器中打开----点击下方“在线咨询”,文字向我咨询,或点击“电话咨询”电话向我咨询。